透明细胞肾细胞癌（ccRCC）对外源性胆固醇输入的依赖意味着代谢易感性，这种易感性代表了一种潜在的途径，可以作为ccRCC的一种新的治疗方法。环状RNA（circRNA）是癌症中新兴的调节因子，但其在ccRCC脂质代谢和肿瘤微环境重塑中的作用尚不清楚。
2025年7月19日，重庆医科大学肖斌、陆军军医大学王永权、重庆大学李薇共同通讯在Molecular Cancer在线发表题为“CircABCA1 promotes ccRCC by reprogramming cholesterol metabolism and facilitating M2 macrophage polarization through IGF2BP3-mediated stabilization of SCARB1 mRNA”的研究论文。研究揭示了CircABCA1通过调节胆固醇代谢和促进M2巨噬细胞极化，在促进ccRCC进展中起着至关重要的作用，可能是ccRCC治疗的潜在治疗靶点。
· 维真助力-双荧光素酶质粒 ·
基因信息 SCARB1：清道夫受体B类成员1
维真助力 SCARB1双荧光素酶质粒
感染细胞 ccRCC细胞
使用剂量 800ng
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1、circABCA1上调可以调节ccRCC的存活和迁移并维持ccRCC中的高CHO水平
作者发现ccRCC组织中三油甘脂（TG）和胆固醇脂（CE）发生显著变化，对ccRCC脂质代谢相关环状RNA进行筛选鉴定，发现circABCA1与胆固醇代谢相关。临床研究中表明，在大部分ccRCC患者中circABCA1的表达升高。细胞实验发现敲低circABCA1抑制了ccRCC细胞的增殖和迁移。作者进一步探讨circABCA1在脂质代谢中的潜在作用，对转染si-circABCA1的ccRCC细胞进行了RNA-seq分析，差异基因分析表明circABCA1可能主要参与胆固醇（CHO）代谢的调节。总胆固醇（T-CHO）水平在circABCA1敲低后下调，但circABCA1的高表达可以提高ccRCC细胞中的CHO水平。以上结果表明，circABCA1与肿瘤分期和远处转移呈正相关，并作为一种潜在的癌基因，可提高ccRCC中的CHO水平。
图1. circABCA1上调可以调节ccRCC的存活和迁移并维持ccRCC中的高CHO水平
2、SCARB1依赖性胆固醇调节介导了si-circABCA1的ccRCC抑制作用
作者研究发现SCARB1是ccRCC细胞中circABCA1的下游靶点，circABCA1以依赖于SCARB1的方式调节T-CHO水平。circABCA1正向调节SCARB1的表达，circABCA1敲低显著抑制了ccRCC细胞的增殖和迁移。重要的是SCARB1过表达有效地挽救了si-circABCA1诱导的肿瘤抑制表型。在体内，皮下肿瘤异种移植物的生长速度和重量受到circABCA1敲低的抑制，并通过SCARB1过表达得到恢复；在肝转移模型中，敲低circABCA1导致转移结节的数量和大小减少。挽救实验表明，SCARB1的过表达恢复了si-circABCA1抑制的迁移能力。以上结果表明敲低circABCA1通过调节SCARB1在体外和体内抑制ccRCC的增殖和迁移。进一步研究发现circABCA1与IGF2BP3结合调节SCARB1的表达和随后的HDL摄取，通过SCARB1双荧光素酶、RNA下拉等实验进行机制研究，发现在ccRCC细胞中高表达的circABCA1诱导更多的SCARB1 mRNA与IGF2BP3结合，并在空间上增加了它们相互结合的可能性，因此更多的SCARB1信使核糖基酸3'UTR被circABCA1和IGF2BP3连接，有效地促进了SCARB1水平的增加。
图2. 敲低circABCA1以SCARB1依赖的方式抑制ccRCC的迁移和增殖
3、CircABCA1通过IGF1R/PI3K/AKT/mTOR级联以CHO依赖的方式调节自噬
作者研究了si-circABCA1通过下调SCARB1增加CHO外排的机制，发现si-circABCA1诱导的SCARB1下调促进了亲脂性，导致游离胆固醇（FC）水平升高，随后CHO流出量增加，这导致ccRCC细胞中T-CHO水平降低。鉴于si-circABCA1促进自噬，作者通过测量LC3B/LC3A和P62水平的比值来评估自噬的活性，发现circABCA1和SCARB1都通过CHO调节来调节自噬，下调CHO水平会导致ccRCC细胞中更高的自噬。此外ccRCC细胞中脂质的破坏抑制了IGF1R/PI3K/AKT/mTOR的磷酸化，进而调控自噬水平，这可能是si-circABCA1-SCARB1发挥作用的潜在机制。
图3.CircABCA1通过IGF1R/PI3K/AKT/mTOR级联以CHO依赖的方式调节自噬
4、Si-circABCA1抑制M2巨噬细胞极化，并以SCARB1依赖的方式发挥其抗肿瘤作用
CHO也被报道在巨噬细胞极化中起着重要作用，实验表明CHO可能通过促进M1样极化但抑制M2样极化来重塑巨噬细胞极化，而M2巨噬细胞的浸润可能会改善ccRCC的预后。高水平的circABCA1使ccRCC能够从肿瘤微环境中竞争性摄取CHO，使用Transwell试验建立了ccRCC细胞和M2样巨噬细胞的共培养系统，证实了si-circABCA1可以将肿瘤微环境中的M2巨噬细胞重塑为M1样极化。进一步研究发现circABCA1通过以SCARB1依赖的方式促进胆固醇从肿瘤微环境中摄取ccRCC，促进M2巨噬细胞极化和随后的促肿瘤作用。
图4. Si-circABCA1抑制M2巨噬细胞极化，并以SCARB1依赖的方式发挥其抗肿瘤作用
结论
本研究鉴定出一种新型的脂质代谢相关circRNA-circABCA1，在ccRCC中上调，与肿瘤分期和远处转移呈正相关。在功能上，circABCA1 通过形成circABCA1-IGF2BP3-SCARB1 mRNA三元复合物来增强SCARB1 mRNA的半衰期，从而增加SCARB1的表达和随后的胆固醇摄取。CircABCA1以SCARB1依赖的方式促进ccRCC在体外和体内的增殖和迁移。此外，circABCA1通过以SCARB1依赖性方式促使胆固醇从肿瘤微环境中摄取 ccRCC来促进M2巨噬细胞极化和随后的促肿瘤作用。本研究加深了对ccRCC发病机制的理解，并为针对circABCA1-IGF2BP3-SCARB1轴的精确治疗开辟了途径。