化学蛋白质组学是一门融合了化学技术与蛋白质组学分析的前沿学科，旨在通过化学手段在复杂的生物体系中对特定蛋白质进行选择性标记、分离与鉴定。这种技术不仅能够揭示蛋白质在生物体内的结构和功能，还在药物发现、疾病诊断与治疗以及基础生物学研究中展现出巨大的应用潜力。通过化学蛋白质组学，科学家可以更高效地识别和解析与疾病相关的蛋白质靶点，为药物的精准设计提供更可靠的依据，同时推动对生物体内复杂分子机制的深入理解。这种跨学科的整合策略，正逐渐成为现代生命科学研究的重要工具。
百泰派克生物科技作为该领域的重要参与者致力于为科研工作者提供高效、精准的化学蛋白质组学服务。依托先进的质谱平台、成熟的化学标记技术和专业的科研团队，百泰派克能够在复杂的生物体系中进行特定蛋白质的选择性标记、分离与精准鉴定，为客户揭示关键的蛋白质分子机制及其在生物过程中的功能。下面就跟随小编一起来看看化学蛋白质组学的具体应用吧~
1、ABPP（Activity-Based Protein Profiling）/CCCP（Compound-Centric Chemical Proteomics）
化学蛋白质组学中的活性基团蛋白质谱分析（ABPP, Activity-Based Protein Profiling）和以化合物为中心的化学蛋白质组学（CCCP, Compound-Centric Chemical Proteomics）是基于小分子与蛋白质之间的特异性亲和力来分离和鉴定靶蛋白的核心技术。这些方法通过设计具有特定化学结构的小分子探针同时确保其生物活性不受影响，借助探针上的反应性基团、亲和标签和报告基团等化学特性，对目标蛋白质进行高效、精准的标记、分离和检测。随后结合先进的蛋白质组学技术，对这些被标记的蛋白质进行全面解析，揭示其在生物体系中的结构、功能及其与小分子的相互作用机制。这种策略为药物靶点的发现和验证、疾病相关蛋白质的识别以及生物学机制的深入探索提供了强有力的工具，进一步推动了化学蛋白质组学在生命科学领域的广泛应用。
优势：能够在复杂的生物体系中原位、特异性地标记具有活性的蛋白质。
局限性：需要合成探针；更多的是先在体外进行探针设计、验证以及对蛋白质的初步标记和分析等操作，体外环境与体内真实的生理环境（pH、离子浓度等各种调节因子）可能存在差异。
图1
2024年10月28日，中国中医药科学院中药研究所＆南方科技大学第一附属医院（深圳市人民医院）深圳市老年医学临床研究中心重症医学科王继刚团队发现EB-P（野马追内酯B，天然衍生小分子探针）能够直接靶向BCAT1的Cys335残基，从而显著抑制BCAT1介导的BCAA代谢发挥抗癌功能。
2、TPP（Thermal Proteome Profiling）/CESTA（Chemical Exchange Saturation Transfer-Based Proteomics Analysis）
在化学蛋白质组学领域，热蛋白质组学分析（TPP, Thermal Proteome Profiling）和基于化学交换饱和转移的蛋白质组学分析（CESTA, Chemical Exchange Saturation Transfer-based Proteomics Analysis）是两种常用的技术，它们旨在通过蛋白质的热稳定性差异识别小分子化合物作用前后蛋白质的变化。这些技术基于不同蛋白质在变性温度阈值上的差异，这些差异受到蛋白质自身结构特性、与其他分子相互作用等多种因素的影响。通过逐步升高温度，结合高分辨率定量质谱技术，可以实时监测蛋白质的丰度变化，进而揭示蛋白质的热稳定性变化，识别其与小分子化合物（例如药物）或其他生物分子的相互作用。这种策略不仅能够帮助深入解析药物的作用机制，还为筛选新的药物靶点提供重要线索，是化学蛋白质组学在药物研发和生物机制研究中的重要工具。
优势：可以在原生环境和蛋白质组范围内，无偏倚识别药物的蛋白靶点。
局限性：对于一些结合较弱的蛋白，导致热稳定性变化不明显，从而难以被有效检测；无法明确区分药物与蛋白质之间的直接相互作用和通过其他中间分子介导的间接相互作用。
图2
2024年10月7日，浙江大学徐腾飞研究团队联合复旦大学方明亮研究团队结合代谢组学、TPP热蛋白组技术、分子对接、等温滴定量热法发现并证实BaA通过靶蛋白SLC1A5增强PAH混合物诱导的氧化损伤，从而增强环境污染物的混合放大效应。
3、LIP-MS（Limited Proteolysis-Mass Spectrometry）/DARTS（Drug Affinity Responsive Target Stability）
在化学蛋白质组学领域，有限水解质谱（LIP-MS, Limited Proteolysis-Mass Spectrometry）和药物亲和响应靶标稳定性分析（DARTS, Drug Affinity Responsive Target Stability）是两种基于蛋白质对水解酶抵抗力差异的关键技术。这些技术的核心原理是：当蛋白质构象发生变化（例如与小分子化合物结合）时，其酶解位点可能因空间位阻的改变而被遮盖或暴露，导致对蛋白酶的抵抗力发生显著变化。在实际操作中，这两种技术通过有限的蛋白水解，优先切割蛋白质表面暴露、结构较为灵活或者与其他分子存在相互作用的肽段区域。随后结合高分辨率质谱技术对这些肽段进行深入分析，从而推断蛋白质在与小分子化合物结合时的结构变化、相互作用区域及其功能变化。这种策略不仅有助于解析药物与靶蛋白的结合位点，还能够揭示潜在的药物作用机制和蛋白质动态构象变化，为化学蛋白质组学在药物靶标鉴定及功能蛋白研究中的应用提供了强有力的工具。
优势：提供蛋白结构和功能信息，捕获蛋白的动态变化；不需要对样本进行过度的纯化或特殊处理就能检测到蛋白在其天然状态下因各种因素引发的变化。
局限性：无法确定药物在蛋白质上的具体结合位点、药物与蛋白质结合的亲和力大小以及它们相互作用对蛋白质功能的具体影响等信息。
图3
2024年10月16日，苏黎世联邦理工学院的Paola Picotti 教授团队通过超滤结合有限蛋白水解偶联质谱 （FLiP-MS）的方法检测酿酒酵母蛋白质组，对1086 个蛋白鉴定了 PPI 标记，并利用实验和 AlphaFold 预测结构、功能富集分析以及已知会影响 PPI 的突变信息对候选蛋白进行了评估；随后应用这些 PPI 标记来追踪酵母在羟基脲（HU）诱导的 DNA 复制压力下蛋白的整体变化。该工作表明FLiP-MS可以在蛋白质组范围内，以高通量，以肽水平的结构分辨率等信息来探测蛋白质复合物动力学，从而提供所研究系统的全局和分子视图。
4、PROTAC（Proteolysis-Targeting Chimeras）
在化学蛋白质组学的应用中，PROTAC（Proteolysis-Targeting Chimeras，蛋白降解靶向嵌合体）是一种创新的小分子技术，旨在通过特定设计的小分子嵌合体，实现对目标蛋白的高效降解。这种小分子嵌合体通常由两个功能性部分组成：一端能够特异性结合目标蛋白，另一端能够结合E3泛素连接酶。这种双功能分子将目标蛋白与E3连接酶桥接在一起，从而促使目标蛋白被泛素化，随后被细胞内的蛋白酶体识别并降解。
与传统的小分子抑制剂不同，PROTAC不仅可以抑制蛋白的活性，还能够彻底降解特定目标蛋白，避免了抑制剂可能引发的部分脱靶效应。这一技术为难以成药的蛋白质靶点提供了全新的解决方案，特别是在治疗癌症、神经退行性疾病以及其他蛋白质功能异常相关疾病方面展现出巨大的潜力。作为化学蛋白质组学的重要工具，PROTAC技术为药物发现和靶向治疗开辟了新的研究方向。
优势：不依赖于抑制或激活蛋白的活性位点而是通过诱导目标蛋白与泛素连接酶结合，使其被泛素标记后由蛋白酶体降解，从而实现对这些传统“不可成药”靶点的干预，极大地拓宽了药物研发可选择的靶点范围。
局限性：PROTAC 分子相对较大且结构复杂，不易进入细胞或者被代谢，容易引起脱靶等副作用，实际临床应用仍需完善。
图4
2024年11月29日，四川大学高会乐将蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）技术与光动力疗法（PDT）和线粒体靶向策略相结合，发现PROTAC-PDT 分子能够被乳腺癌细胞和乳腺癌脑转移细胞高效摄取，并且在 MMP-2 的作用下，能够特异性地释放出具有活性的 PROTAC 和光敏剂，实现对肿瘤细胞的精准靶向治疗。
化学蛋白质组学作为一门融合化学工具与蛋白质组学技术的前沿学科，已逐渐成为揭示蛋白质功能、解析药物靶标及探索生物学机制的重要手段。从ABPP/CCCP的亲和力筛选、TPP/CESTA的热稳定性分析，到LIP-MS/DARTS的水解抵抗力差异解析以及PROTAC的靶向降解策略，这些技术共同构建了一个全面而高效的蛋白质研究工具箱，为药物研发、疾病诊断及生物学基础研究提供了强大的技术支持。百泰派克生物科技作为生物质谱领域的先行者，拥有专业的技术团队和7大质量控制检测平台，采用ISO9001认证质量控制体系管理实验室，获国家CNAS实验室认可；我们能够为客户提供全面、高效的化学蛋白质组学服务。选择百泰派克生物科技，您将获得专业的技术支持、精准的数据分析以及定制化的研究解决方案。
参考文献：
[1]DOl:10.1016/j.jare.2024.10.021
[2]DOl:10.1021/acs.est.4c07053
[3]DOl:10.1038/s41587-024-02432-8
[4]DOI: 10.1038/s41467-024-54854-2
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